thành lập 9.1957 với sự trợ giúp của Uỷ ban Kinh tế Châu Á và Viễn Đông (nay là Uỷ ban Kinh tế - Xã hội Châu Á và Thái Bình Dương). Gồm: Lào, Thái Lan, Cămpuchia và chính quyền Việt Nam Cộng hòa, nhằm duy trì và phát huy ảnh hưởng của Mĩ ở Đông Nam Á và ngăn chặn ảnh hưởng của chủ nghĩa xã hội. Vì vậy, các dự án phát triển sông Mêkông phụ thuộc vào Mĩ. Tuy nhiên, đến 1975, Uỷ ban thông qua Tuyên bố về sử dụng chung nguồn nước sông Mêkông. Khơ Me Đỏ nắm quyền ở Cămpuchia làm gián đoạn hoạt động của UBSM. Tháng 1.1978, Chương trình Phát triển của Liên hợp quốc (UNDP) và Uỷ ban Kinh tế - Xã hội Châu Á và Thái Bình Dương (ESCAP) lập Uỷ ban Lâm thời gồm Thái Lan, Việt Nam, Lào, có trụ sở ở Băngkôc để khuyến khích khai thác nguồn nước. Song Uỷ ban vẫn hoạt động cầm chừng. Tháng 6.1991, Cămpuchia tái gia nhập. Thái Lan không muốn bị ràng buộc pháp lí các nghĩa vụ quốc tế như duy trì chất lượng nước, không chuyển nước ra ngoài khu vực, do vậy không muốn kế thừa các văn bản pháp lí trước, nhất là Tuyên bố 1975. Bốn nước đã đàm phán và đến 1995 mới kí được Hiệp định mới về hợp tác phát triển bền vững sông Mêkông. Hiệp định gồm 6 chương, 42 điều, quy định các lĩnh vực và mục đích hợp tác các vấn đề liên quan đến môi trường, cân bằng sinh thái và cơ chế thực thi Hiệp định.
Về lĩnh vực hợp tác: tất cả các lĩnh vực hợp tác bền vững, sử dụng quản lí và bảo vệ tài nguyên nước, các nguồn lợi khác (bao gồm: tưới, tiêu, thuỷ điện, giao thông thuỷ, kiểm soát lũ, thuỷ sản, khai thác gỗ, giải trí, du lịch) có lợi nhất, giảm ảnh hưởng có hại đến nước của các nước ở ven sông. Hiệp định khẳng định việc quản lí, giám sát sử dụng công bằng, hợp lí nguồn nước sông. Nguyên tắc nhất trí được thay bằng những quyền và nghĩa vụ cụ thể đối với sử dụng nước. Các nước được triển khai các dự án với điều kiện không vi phạm luật quốc tế, nguồn nước chia sẻ công bằng, không gây hại cho nước hạ lưu. Hiệp định để ngỏ cho các nước khác tham gia. Đến 1995, Trung Quốc và Myanma trở thành quan sát viên. Theo Hiệp định, Uỷ hội Mêkông đã được thành lập, là tổ chức lưu vực sông quốc tế, mang tính chất liên chính phủ. Uỷ hội là diễn đàn thường xuyên cho các cuộc trao đổi về quản lí, phát triển chung tài nguyên nước, các nguồn tài nguyên khác giữa các nước thành viên. Uỷ hội có 3 cơ quan thường trực là Hội đồng, Uỷ ban Hỗn hợp và Ban Thư kí. Uỷ ban quốc gia về sông Mêkông ở mỗi nước điều động và triển khai hoạt động ở nước mình. Với sự giúp đỡ của UNDP, Uỷ hội đã xây dựng chiến lược thực thi Hiệp định 1999 - 2003; đã thu hút được tài trợ ngày càng tăng, từ 9 triệu đôla (1998) lên 50 triệu (2000), tập trung cho 3 chương trình: sử dụng nước, quy hoạch phát triển lưu vực và chương trình môi trường, song việc thực hiện hiệp định còn nhiều bất cập.
Việt Nam đã quyết định tham gia Uỷ ban Lâm thời. Uỷ ban sông Mêkông Việt Nam đã được thành lập (18.9.1978); đến 30.12.1995, được lập lại với đại diện 9 bộ, ngành và 4 tỉnh ven sông.